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Ecofarmacovigilancia y la determinación del diclofenaco
sódico mediante electroanálisis
Ecofarmacovigilancia and the determination of diclofenac
sodium by electroanalysis
Resumen
El Diclofenaco se ha convertido en un medicamento muy consumido por los pacientes debido a su acción farmacológica antiina-
matoria, que disminuye el efecto de las prostaglandinas, causantes de la inamación y dolor. Por su disposición nal inadecuada,
ocasiona alrededor del mundo problemas a nivel ecológico, especícamente en la fauna. Siendo parte del grupo de contaminantes
emergentes, que no están regulados, a pesar del efecto tóxico capaz de alterar la biósfera, por ejemplo, extinción de buitres asiáti-
cos, 100% mortalidad de embriones pez cebra a concentraciones (100mg/L) con 70% de similitud al genoma humano. Esta inves-
tigación planteó la determinación de diclofenaco sódico en soluciones acuosas mediante técnica electroanalítica de escaneo lineal
(LSV). Se utilizó un electrodo serigraado de carbón vítreo modicado con nanotubo de carbono (WMCNT/SGCE) que contiene
un sistema integrado de electrodos auxiliar (electrodo de platino) y de referencia (electrodo de plata- cloruro de plata Ag/AgCl).
El estudio de pH abarcó un abanico de potencial desde 0.25 V hasta 0.95 V, obteniéndose un mejor desarrollo electroquímico en
medios ácidos. Se construyeron curvas de calibrado a partir de comprimidos comerciales y un patrón de DCF (USP). La linealidad,
exactitud, precisión del método fueron signicativas.
Palabras claves: Ecofarmacovigilancia; sensor electroquímico; nanotubo de carbono multiparedes; (ASV/LSV).
Abstract
Diclofenac has become a drug widely consumed by patients due to its anti-inammatory pharmacological action, which decreases
the effect of prostaglandins, which cause inammation and pain. Due to its inadequate nal disposition, it causes ecological problems
around the world, specically in wildlife. Being part of the group of emerging pollutants, which are not regulated, despite the toxic
effect capable of altering the biosphere, for example, the extinction of Asian vultures, the 100% mortality of zebrash embryos at
concentrations (100mg / L) with 70% of similarity to the human genome. This research raised the determination of diclofenac sodium
in aqueous solutions using electroanalytic linear scanning (LSV). A vitreous carbon-screen modied carbon nanotube (WMCNT /
SGCE) electrode containing an integrated auxiliary (platinum electrode) and a reference electrode (silver-silver chloride Ag / AgCl
electrode) electrode were used. The pH study covered a range of potential from 0.25 V to 0.95 V, obtaining a better electrochemical
development in acidic media. Calibration curves were constructed from commercial tablets and a DCF standard (USP). The linearity,
accuracy, precision of the method were signicant.
Key words: Ecofarmacovigilancia; electrochemical sensor; multi-walled carbon nanotubes; (ASV/LSV).
Recibido: 15 de junio de 2019
Aceptado: 14 de agosto de 2019
Yaritza, Pizarro-Aguilar
1
*; Jaime, Ordoñez-Santander
2
;
Carolina, Mackliff- Jaramillo
3
; Andrés, Medina-Preciado
4
; Marisela, Segura- Osorio
5
1
Bioquímica farmacéutica; Laboratorista; Universidad Técnica de Machala; ypizarro_est@utmachala.edu.ec; https://orcid.org/0000-
0003-2598-8206
2
Ingeniero Químico; DianaFood Ecuador; santingeniero1292@gmail.com; https://orcid.org/0000-0003-4491-2207
3
Dra. En Bioquímica y Farmacia; Docente de la Universidad Técnica de Machala; cmackliff@utmachala.edu.ec; https://orcid.org/0000-
0001-7096-1980
4
Ingeniero Acuicultor; Jefe del Departamento de investigación y desarrollo; Empagram S.A.; andresmedina2121@yahoo.com; https://
orcid.org/0000-0002-5925-4588
5
Bioquímica Farmacéutica; Docente de la Universidad Técnica de Machala; msegura@utmachala.edu.ec; https://orcid.org/0000-0002-
1431-2529
* Autor para correspondencia: ypizarro_est@utmachala.edu.ec
Revista Ciencia UNEMI
Vol. 12, Nº 31, Septiembre-Diciembre 2019, pp. 54 - 63
ISSN 1390-4272 Impreso
ISSN 2528-7737 Electrónico
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Pizarro et al. Ecofarmacovigilancia y la determinación del diclofenaco sódico mediante electroanálisis.
I. INTRODUCCIÓN
La Ecofarmacovigilancia ha revolucionado en los
últimos años por el estudio del consumo de fármacos
para mantener a salvo el medio ambiente de éstos.
La OMS la dene como la encargada en detectar,
evaluar, prevenir las causas y efectos que se producen
por la presencia de principios activos farmacéuticos
en el ecosistema que afectan a los seres vivos (Loera
et al., 2016).
Cabe indicar que la ecofarmacovigilancia es una
ciencia en desarrollo que no está regulada en la
mayoría de países (Castro et al.,2015); por lo que el
alto consumo de antiinamatorios no esteroideos
en la población humana, ha producido a través del
mecanismo de excreción, la contaminación en aguas
residuales; y algunos desperdicios de medicamentos
elaborados en empresas farmacéuticas han
contribuido a la contaminación del medio ambiente
(Medhi y Sewal, 2012).
Estos fármacos llamados “contaminantes
emergentes” tienen la posibilidad de causar daño
al medio ambiente en bajas concentraciones, esto
aborda que organismos de protección ambiental
exija ensayos ecotoxicológicos en microorganismos
acuáticos como en algas y en algunos peces que
presenten niveles trócos (Holm y Snape, 2013)
como por ejemplo, el masivo consumo de diclofenaco
en la medicina veterinaria ha reaccionado con
preocupación por el descenso sustancial de
reserva de algunas especies de buitres de Europa
provocándoles insuciencia renal aguda (Lindon,
2017) y en el continente asiático la pérdida del 97%
de tres especies de buitres (Gyps bangalensis), (Gyps
indicus) y (Gyps tenuirostris), fueron declarados en
peligro de extinción (Medhi y Sewal, 2012; He et
al., 2017); el etinil estradiol desechado en el medio
acuático ha provocado la feminización de algunos
peces machos (Quijano et al., 2016).
Gran parte de estudios y pruebas ecotoxicológicas
del Diclofenaco sódico realizadas en Fitoplancton y
Zooplancton, mostraron una mayor sensibilidad del
Fitoplancton (CE50(96h) =14,5mgL-1 y CE50(96h)
=22,43mgL-1), medida que afectaría al 50% de la
población expuesta al cabo de 96 horas, perjudicando
la supervivencia, crecimiento, reproducción y
siología de los invertebrados acuáticos (Restrepo,
2015).
Se reportaron estudios del efecto del diclofenaco
en la fecundación del erizo negro de mar (Tetrapygus
niger) a través del recuento de óvulos en la
membrana de fertilización expuestos a 30 minutos,
evidenciándose que a mayor concentración del
diclofenaco a 100 ppm disminuye el porcentaje
de fecundación hasta un 36%, desestabilizando
la membrana plasmática del espermatozoide,
interrumpiendo el proceso de fecundación (Zavaleta
et al., 2018).
Algunos experimentos con diclofenaco sobre
hepatocitos humanos en ratas y especies acuáticas
de Oryzias latipes y Oncorhychus mukiss indicaron
que este medicamento produce daño celular en sí,
apoptosis e incremento en la expresión del gen para
la producción de vitelogenina, proteína que puede
ser un potencial agente estrogénico (Martínez et al.,
2009).
Debido al uso generalizado de AINEs, se asociaron
algunos efectos adversos tales como complicaciones
gastrointestinales (GI) y cardiovasculares (CV)
(Marcén et al., 2016) ,el Ministerio de Salud Pública
(MSP) , la Agencia Española de Medicamentos y
Productos Sanitarios (AEMPS) ha manifestado
advertencias sobre el efecto potencial dañino de los
AINEs; especícamente el diclofenaco e ibuprofeno,
aunque estos están todavía disponibles de venta libre,
sin ningún tipo de atención farmacéutica relacionada
con su uso y efectos potenciales (Alcántara y Sánchez,
2016).
Los AINEs se encuentran en el grupo que pueden
causar alteraciones hepáticas especícamente
idiosincrásicas (Lanas et al., 2014), indicándose que
la taza de efectos adversos hepáticos graves fue de
21/100.000 para diclofenaco siendo este fármaco
con más riesgo de toxicidad. Entre los factores
más identicados están la edad, género femenino,
consumo crónico de alcohol, fármacos concomitantes,
obesidad, DM2 y resistencia a la insulina. siendo
como agentes causantes el diclofenaco, lumiracoxib
y nimesulida.(Cano et al., 2017).
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Para la determinación de diclofenaco existen
varios métodos como son cromatografía de
gases, cromatografía líquida, espectrofotometría,
colorimetría, espectrouorometría y voltametría.
Señalando que la mayoría de estos métodos son de
alto costo (Ensa et al., 2013), a diferencia de la
técnica de Voltametría que tiene la característica de
ser una técnica accesible.
Por lo cual hemos implementado una
técnica electroquímica que sea de gran ecacia,
conable, rápida y precisa, ya que estos métodos
electroquímicos ofrecen ventajas como sensibilidad,
costo de operación bajos y relativamente rápidos
debido al tiempo de análisis comparado con otras
técnicas mencionadas anteriormente (Goyal et al.,
2010; Xia et al., 2016).
La celda electroquímica es un sistema que
consta de un electrolito y tres electrodos que son
separadas por diferentes soluciones electrolíticas,
en sí, el más considerado para el uso es el carbón
vítreo según (Gómez et al., 2002; Chamjangali
et al., 2015). Los electrodos convencionales han
presentado dicultades en la reproducibilidad, por
ello se ha implementado la fabricación de electrodos
desechables llamados electrodos serigraados
(SPEs), que contienen una plataforma impresa
integrada a una placa de cerámica que produce
mayor exibilidad haciendo un análisis en cantidades
menores, aprovechando esta característica se
implementa para el sistema una biocompatibilidad
con nanotubos de carbono (Andrade et al., 2012;
Kalambate y Srivastava., 2016).
Los SPEs son susceptibles a variadas
modicaciones y de menos costo por ello la
aplicación de los biosensores que trabajan a escalas
nanométricas, tienen una gran ventaja de ser
transformadas con nanotubos de carbono (CNT),
éstos se han presentado en varias aplicaciones en
el área de la ciencia e ingeniería (Garay y Camargo.,
2017); (Bujes, 2013).
En esta investigación se utilizó electrodos
serigraados o de plataforma impresa, se realizaron
varias lecturas con promedios para elaborar la curva
de calibrado y obtener el coeciente de determinación
r > 0,9999 y regresión lineal R2 > 0,9998. Además,
se obtuvieron valores de precisión superiores al
98% con una desviación estándar de blanco RSD
0,0089, obteniendo un límite de detección (LOD)
0,096 µg/ml y un límite de cuanticación (LQ) 0,248
µg/ml, precisión, exactitud que cumplieron con los
parámetros establecidos para la normalización y
validación de métodos analíticos.
II. MATERIALES Y MÉTODOS
Tipo de investigación: Estudio experimental/
explicativo fundamentado en la determinación
de diclofenaco sódico mediante electroanálisis,
con picos de intensidad de corriente a diferentes
concentraciones de solución patrón.
Ubicación geográca: El estudio se realizó en
laboratorio de investigación área de electroquímica
de la Universidad Técnica de Machala y un laboratorio
particular de la ciudad de Machala.
Equipos: Se utilizó un potenciostato/galvanostato
µstat 400 marca DROPSENS con software de interfaz
humana Drop View 8400, tres electrodos: carbón
vítreo como electrodo indicador, electrodo de Ag/
AgCl como electrodo de referencia y un electrodo
de platino como contra electrodo y una balanza
analítica.
Reactivos y materiales: Se utilizó reactivos
(NaH2PO4, Na2HPO4, HNO3, H2O des ionizada)
preparados en recipientes color ámbar. Los
materiales empleados fueron espátula, morteros,
embudos, papel ltro, vasos de precipitación, balones
volumétricos y pipetas volumétricas.
Solución madre de DCF USP: se pesó 0,03 g de
diclofenaco puro, se disolvió con agua caliente en un
tubo hermético agitándolo por 30 minutos, luego se
ltró con papel ltro en un embudo de vidrio directo
al balón volumétrico de 25 ml aforándole con agua
desionizada.
Electrolito de soporte: Se realizaron Buffer de
fosfatos
PBS 0,1 M pH 7. Se pesa la cantidad de 14.196
g de HNa2PO4 para un litro de solución en 0,1
M disolviéndose en agua caliente en un vaso de
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Pizarro et al. Ecofarmacovigilancia y la determinación del diclofenaco sódico mediante electroanálisis.
precipitación de 250 ml, este se disolvió agitándose
con una varilla de vidrio, se transvaso a un balón
volumétrico de un litro, después se pesó 13,79 g de
NaH2PO4.H2O agregándole esta sustancia en el
balón volumétrico y se enraza con agua desionizada.
PBS 0,1 M pH 4,01. Se pesó la cantidad de
3,4498 g de NaH2PO4.H2O, y se disolvió en 100 ml
de agua desionizada en un balón volumétrico de 250
ml, aforándose y agitándose. Se realiza nuevamente
el PBS 0,1 M pH 7. Luego con una pipeta se toma 224
ml de NaH2PO4.H2O llenando un balón volumétrico
de 1000 ml, hasta su aforo y colocado en un frasco
ámbar.
Muestra: se realizaron diluciones en un rango de
concentraciones desde 2 mg/l hasta 10 mg/l, en un
abanico de potencial entre 0.25 V y 0.95 V a 50 mV/s
de velocidad de escaneo, con un paso de potencial de
2 mV. Se realizaron por triplicado.
Modicación del electrodo con Nanotubos
de Carbono: utilizando un electrodo serigraado
desnudo se le agrega una deposición química
como nanopartículas que catalizan al electrodo
favoreciendo el crecimiento de nanotubos, se
eliminan fácilmente con agua, favoreciendo un
considerable aumento en sensibilidad y selectividad
de la respuesta voltamétrica (Garay y Camargo.,
2017).
Método de voltametria cíclica: este método está
fundamentado en relación a la respuesta entre la
corriente y potencial de un electrodo de carbón vitreo
serigraado expuesto en tres diversas situaciones,
primeramente lecturas con GCSE sin modicar,
con modicación de nanopartículas de oro (GCSE/
AuNPs), otra modicación con nanotubos de carbono
de multi paredes (GCSE/MWCNT) y una combinación
entre ambos tratamientos mencionados (GCSE/
MWCNT/AuNPs), para que se ejecute la activación
del electrodo. Las Voltametrías se realizaron por
triplicado en un rango de concentraciones desde 2
mg/l hasta 10 mg/l, en un abanico de potencial entre
0.25 V y 0.95 V a 50 mV/s de velocidad de escaneo,
con un paso de potencial de 2 mV, se realizaron
varias repeticiones con la nalidad de tener los datos
necesarios para el análisis estadístico establecidos
por los parámetros de normalización de métodos
analíticos.
III. RESULTADOS Y DISCUSIÓN
En la gura 1 se muestra el voltamperograma
cíclico realizado en GCSE con diferentes
modicaciones a partir de una solución de 10 ppm de
diclofenaco USP y solución tampón NaH2PO4.H2O y
Na2HPO4 a O, 1M. La gura 2 muestra la evaluación
de la intensidad de corriente frente a diferentes
soluciones buffers, donde se observó la intensidad de
pico (IP) más alto y más denido en PBS pH 4.01.
Figura 1. Voltamperograma cíclico a 10 ppm de DCF en GCSE, GCSE+AuNPs, GSCE+MWCNT,
GCSE+MWCNT+AuNPs.
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Volumen 12, Número 31, Septiembre-Diciembre 2019, pp. 54 - 63
Figura 2. Voltamperograma cíclico de 10 ppm de DCF utilizando diferentes buffers,
comprobación de conductividad del sistema en la celda.
La comparación de las modicaciones
electroquímicas expuestas en trabajos previos
replicadas en esta investigación resultó más favorable
para MWCNTs/GSCE, (Scarpetta et al .,20l5) expone
esta modicación como idónea para la determinación
de compuestos orgánicos.
En el pH de 4,0 utilizando PBS posee una
ventaja signicativa frente al PBS pH 8,7 y a otros
medios electrolíticos tal como lo señala el estudio de
(Afkhami et al., 2016), que aplicó un rango de pH de
3 a 8 en PBS, siendo favorable los pH ácidos para la
determinación de diclofenaco sódico.
LINEALIDAD
Según los parámetros establecidos en la
(Tabla 1), se obtuvo un coeciente de regresión
lineal y de correlación R2= 0,9998 y un r= 0,9999
respectivamente. Con una desviación estándar de
Tabla 1. Resultados del parámetro de Linealidad
Parámetro Resultados Criterio de Aceptación
Linealidad
Y=0,411x+2,978 y= bx + a
0,99989 r ≥ 0,99
0,99979 R¨2 ≥ 0,999
Tcri < ttab (α=0,05,n=5) Tcri < ttab (3,50)
0,01 indicando que el factor de concentración no
tiene inuencia signicativa sobre la variabilidad de
los resultados (Miranda et al., 2015).
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Pizarro et al. Ecofarmacovigilancia y la determinación del diclofenaco sódico mediante electroanálisis.
Figura 3. Voltamperograma lineal en el rango de concentración desde 2 µg\mL hasta10 µg\mL.
En PBS 0.1 a pH 4.01, con velocidad de escaneo de 50 mV/s y paso de potencial de 0.002 V.
con lectura de blanco analíticos.
Figura 4. curva de calibración para la determinación de DCF con concentraciones (2, 4, 6, 8,10 µg/l).
La linealidad determina que los IP de señal
instrumental y la concentración del producto
analizado tengan una relación directa de
proporcionalidad. (Sandoval et al.,2015). cuando
presenta una r>0.99 cumpliendo este parámetro,
podemos armar que el método es lineal (Miranda
En la gura 4, se puede apreciar que la pendiente
de la recta de la curva patrón fue de 0,411, lo que
indica también una buena sensibilidad del método,
la cual es entendida como la capacidad de este de
et al., 2015).
Los resultados experimentales de la linealidad
se encuentran en la g.3 y los resultados del análisis
estadístico están en la tabla.1.
detectar y cuanticar, con determinado nivel de
conanza, las concentraciones próximas (Bolaños et
al., 2014).
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Volumen 12, Número 31, Septiembre-Diciembre 2019, pp. 54 - 63
Tabla 2. Resultado del parámetro de exactitud
Tabla 3. Resultado del parámetro de precisión
Tabla 4. Resultado del límite de detección y límite de cuantificación
Concentración
%
Promedio
porcentaje
Recuperado
Desviación
estándar (s)
n t calculado n-2 alfa t tabulado
80
98,6 1,03 3 0,45 1
100
99,8 1,88 3 0,04 1 0,05 2,4
120
99,8 0,98 3 0,07 1
b1 Y(µA) Media Desv.est LOD LQ
2,9739 2,9798 2,9845 2,9925
y LOD
3,012057
y LQ
3,074571
0,41080
2,9852 0,0089
2,989997 2,9799 3,001 2,97979
x LOD
0,096
x LQ
0,24792
Concentración
%
%RSD Criterio de Aceptación
80
1,04 No mayor a 2,0%
100
1,89 No mayor a 2,0%
120
0,98 No mayor a 2,0%
Analizando el porcentaje recuperación a tres
niveles de concentración por triplicado se pudo
comprobar que se encuentra dentro del rango de
Se procesaron los resultados analizados
anteriormente, obteniendo una desviación estándar
relativa en los tres niveles de concentración no
mayor al 2%, que junto al t-student que es el criterio
Sensibilidad
Se aplicó voltamperometría diez veces sobre
el blanco analítico (PBS pH4.01), se obtuvo una
desviación estándar de las corrientes situadas en el
potencial de oxidación del diclofenaco, este valor
se lo sumó tres veces al promedio de las corrientes
proporcionada por los blancos analíticos para
obtener límite de detección (LOD) y para el caso de
límite de cuanticación (LQ) se sumará diez veces
el valor de la desviación estándar a promedio de los
blancos analíticos (Andrade et al., 2012). Los valores
de ambos límites son remplazados en y de la ecuación
de la recta del método para conocer las cantidades en
concentración de DCF detectable y cuanticable.
aceptación entre 97 y 103 de porcentaje recuperado
logrando un promedio general de recobrado de
99.48%.
de aceptación para determinar la exactitud de un
método (Andrade et al., 2012), lo que nos permitió
determinar la precisión del método.
IV. CONCLUSIONES
Debemos fomentar la conciencia sobre la
Ecofarmacovigilancia como nueva preocupación
cientíca con respecto a la detección, evaluación,
comprensión y prevención de efectos adversos por
la presencia de productos farmacéuticos en el medio
ambiente, que afectan a las especies animales y
humanas.
Los perjuicios ocasionados por el diclofenaco
al ecosistema revelan que en especies acuática de
Fitoplancton y Zooplancton causa toxicidad aguda
afectando al 50% de la vida de los invertebrados
acuáticos. Diferentes especies de buitres en el
continente asiático como (Gyps bangalensis), (Gyps
indicus) y (Gyps tenuirostris), fueron declarados en
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Pizarro et al. Ecofarmacovigilancia y la determinación del diclofenaco sódico mediante electroanálisis.
peligro de extinción por el efecto bioacumulable del
diclofenaco.
En esta investigación se pudo concluir el
potencial de oxidación de diclofenaco sódico en 0,66
V, teniendo una mejor respuesta en pH ácido 4,01.
En cuanto al tratamiento de electrodo indicador
la mejor interfaz de trabajo en plataforma impresa
fueron los nanotubos de carbono multiparedes sobre
una supercie de carbón vítreo; modicaciones
con partículas metálicas y otras combinaciones
no superaron la calidad de respuesta otorgada por
GCSE/MWCNT.
La linealidad fue comprobada por el método de
mínimos cuadrados y método gráco obteniendo
un coeciente de regresión lineal R2 > 0,9998 y
coeciente de correlación r > 0,9999. En cambio en
la exactitud el promedio del porcentaje recuperado
para tres niveles de concentración fue de 99,4%.
El coeciente de variación fue de 1,86%, lo que se
indica que la precisión se encuentra dentro de os
parámetros aceptables.
También se obtuvo un valor de límite de detección
(LOD) 0,096 µg/ml y un límite de cuanticación
(LQ) 0,248 µg/ml siendo una técnica ecaz para la
detección y determinación de diclofenaco. Todos
los parámetros expuestos fueron analizados por
t-student dando por sentado que la técnica posee
linealidad, exactitud, precisión y sensibilidad
signicativas.
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